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人們對(duì)使用病毒治療癌癥的興趣可以追溯到20世紀(jì)早期，科學(xué)家觀察到天然病毒感染下腫瘤消退的現(xiàn)象。然而，受到病毒致病性和相關(guān)毒性的影響，這種方法在當(dāng)時(shí)的可行性受到限制。

近年來(lái)，基因工程技術(shù)的進(jìn)展使得溶瘤病毒（OV）的安全性和功效得到增強(qiáng)，促使人們拾起對(duì)溶瘤病毒療法（OVT）的興趣。

2015年，Talimogene laherparepvec（T-VEC）被FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，用于惡性黑色素瘤的治療。

目前，許多不同的OV正在臨床試驗(yàn)評(píng)估中，包括腺病毒（AdV）、單純皰疹病毒（HSV）、痘苗病毒、新城疫病毒、麻疹病毒和呼腸孤病毒，已被證明具有腫瘤特異性，相對(duì)無(wú)毒，能夠誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫力。

面臨挑戰(zhàn)

溶瘤病毒是一類新興的靶向抗癌療法，旨在選擇性地感染、復(fù)制和裂解腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常的健康組織造成傷害。

除了直接的溶瘤活性外，OV還顯示出作為免疫治療劑的雙重希望。病毒感染的存在和隨后產(chǎn)生的免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其介導(dǎo)進(jìn)一步的腫瘤破壞。

宿主免疫系統(tǒng)的激活是OV介導(dǎo)的腫瘤破壞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，抗病毒免疫應(yīng)答可以固有地限制OV感染和傳播，從而降低治療功效和整體療效。宿主的免疫系統(tǒng)既可以作為屏障，也可以作為促進(jìn)劑，有時(shí)可以發(fā)揮雙重作用，這取決于具體的病毒感染階段。

由此，溶瘤病毒療法面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是：如何操縱宿主免疫系統(tǒng)為我們所用？具體而言，如何小化抗病毒反應(yīng)和病毒清除，但同時(shí)促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答介導(dǎo)的腫瘤破壞！

病毒介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡

OV通過(guò)直接和間接機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，起到直接細(xì)胞毒性劑和治療性癌癥疫苗的作用。

這些機(jī)制與許多OV傾向于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的免疫原性形式相關(guān)，包括免疫原性的細(xì)胞凋亡（apoptosis）、壞死（necrosis）、焦亡（Pyroptosis）和自噬（autophagy），促使抗腫瘤免疫應(yīng)答的激活。

免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的特征是鈣網(wǎng)蛋白和熱休克蛋白的細(xì)胞表面暴露和免疫刺激分子如ATP、尿酸和高遷移率組框1的釋放。不同于正常的細(xì)胞凋亡（非免疫原性），ICD可以通過(guò)樹突狀細(xì)胞（DC）的激活來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，腫瘤細(xì)胞的ICD也釋放了腫瘤相關(guān)抗原（TAA），激活抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

OV通過(guò)兩種主要機(jī)制介導(dǎo)破壞腫瘤細(xì)胞：（1）直接裂解感染腫瘤細(xì)胞；（2）誘導(dǎo)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答（圖片來(lái)源：frontiers）

天然抗原呈遞細(xì)胞

抗原呈遞細(xì)胞（APC），如DC，是先天和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，通過(guò)釋放細(xì)胞因子和激活T細(xì)胞促進(jìn)免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。

APC被招募到感染和炎癥部位，例如：在免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡的部位，DC捕獲在溶瘤期間釋放的病毒和腫瘤抗原，并將它們呈遞給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)抗原特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其介導(dǎo)殘留和復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞的靶向破壞。

腫瘤/病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子

腫瘤微環(huán)境（TME）通常具有深度免疫抑制狀態(tài)。腫瘤過(guò)度表達(dá)細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），其抑制天然抗腫瘤免疫應(yīng)答。腫瘤衍生的細(xì)胞因子和趨化因子還包括促進(jìn)生長(zhǎng)和血管形成的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。

病毒感染刺激細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ和TNF-α）和趨化因子（RANTES、MIP-1α/β）的釋放，改變TME中促炎和抗炎因子的平衡。除了直接的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性外，這些化合物還介導(dǎo)募集具有額外效應(yīng)功能的免疫細(xì)胞。病毒感染和由此產(chǎn)生的局部炎癥增強(qiáng)了浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，抵消腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，并促進(jìn)了抗腫瘤免疫的產(chǎn)生。

敵人丨免疫學(xué)障礙

病毒感染和溶瘤作用天然地激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這些免疫應(yīng)答有助于殺死腫瘤細(xì)胞。然而，宿主對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答也會(huì)降低OVT的總體功效。

在宿主免疫應(yīng)答的過(guò)程中，不同組分的活化以及溶瘤作用的親合力和時(shí)間，似乎與OVT總體療效相關(guān)。

溶瘤病毒療法的免疫障礙（圖片來(lái)源：frontiers）

1. OV在腫瘤位點(diǎn)的傳遞受到中和抗體、補(bǔ)體蛋白以及肝臟和脾臟等器官中的隔離的阻礙；

2.抗病毒反應(yīng)，如I型干擾素（IFN）信號(hào)傳導(dǎo)限制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制；

3. 來(lái)自先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，可能通過(guò)破壞被OV感染的腫瘤細(xì)胞而過(guò)早地終止病毒感染；

4.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，例如免疫抑制性細(xì)胞因子的富集、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的積累、檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的過(guò)表達(dá)，阻礙抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答的產(chǎn)生和效應(yīng)功能。

先天性免疫

病毒的感染觸發(fā)了抗病毒蛋白的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的富集以及免疫細(xì)胞向感染部位的募集。I型IFN是抗病毒蛋白，其在受感染和未感染的細(xì)胞中重編程基因表達(dá)以直接抑制病毒復(fù)制。IFN還誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）表達(dá)，刺激B細(xì)胞分泌抗體，并促進(jìn)記憶T細(xì)胞的發(fā)育和增殖。

APC和其他先天免疫細(xì)胞先對(duì)病毒感染做出反應(yīng)，除了釋放抗病毒細(xì)胞因子外，這些細(xì)胞還具有*的機(jī)制，可以促進(jìn)OVT的抗腫瘤功效。

其中，中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌活性氧和蛋白酶而對(duì)病原體起反應(yīng)，誘導(dǎo)壞死細(xì)胞死亡和局部炎癥。在結(jié)腸癌的異位小鼠模型中，響應(yīng)OV感染的腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞積聚，促使腫瘤血管系統(tǒng)破壞和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡。

NK細(xì)胞也被證明是OV誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)物。它們特異性靶向那些缺乏MHC分子或顯示病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激標(biāo)記物（如MIC-A/B）的細(xì)胞，并通過(guò)釋放顆粒酶和穿孔酶誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時(shí)激活細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)受體。

可以看出，免疫系統(tǒng)和OV的激動(dòng)劑/拮抗劑關(guān)系不是靜止的，而是隨著感染和腫瘤破壞的階段而發(fā)展。

適應(yīng)性免疫

當(dāng)病毒或TAA被呈遞到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，這時(shí)便激活抗原特異性細(xì)胞和體液免疫。

細(xì)胞免疫

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞是CD8+ CTL（細(xì)胞毒性T細(xì)胞），已被證明是OV誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，它能識(shí)別特異性抗原并通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

在OVT的背景下，針對(duì)病毒抗原的CT*出現(xiàn)，隨后出現(xiàn)TAA特異性CTL。APC還激活CD4+ T輔助細(xì)胞，其釋放促炎細(xì)胞因子，輔助CTL殺傷功能，在抗腫瘤免疫的發(fā)展中是至關(guān)重要的。

體液免疫

機(jī)體暴露于病毒顆粒引發(fā)體液免疫應(yīng)答，活化的B細(xì)胞分泌抗體，其中這些中和或調(diào)理抗體抑制病毒功能并促進(jìn)病毒感染的清除。

應(yīng)對(duì)丨策略

策略一：減少早期的病毒清除

為了發(fā)揮治療效果，OV必須持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間并誘導(dǎo)足夠的溶瘤作用，以刺激產(chǎn)生持久的適應(yīng)性抗腫瘤免疫力。

然而，病毒是外來(lái)病原體并且自然地引發(fā)宿主免疫應(yīng)答，介導(dǎo)它們的清除。在引入身體后，病毒顆粒會(huì)被中和抗體包裹，并以補(bǔ)體依賴的方式消除。先天免疫細(xì)胞和病毒抗原特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn)能破壞受感染的腫瘤細(xì)胞，但也可能在達(dá)到*治療效果之前終止OV感染。

這意味著，對(duì)早期免疫應(yīng)答的瞬時(shí)抑制具有改善向腫瘤部位的OV遞送、延長(zhǎng)病毒感染和增強(qiáng)OVT的總體療效的潛力。

低劑量化療或TGF-β治療

抑制早期瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的幾個(gè)小鼠模型中顯示出增強(qiáng)OV復(fù)制、降低OV清除率、提高抗腫瘤效果的結(jié)果。

免疫抑制化療藥物預(yù)處理

如環(huán)磷酰胺，已被證明可通過(guò)消除抗病毒抗體和破壞補(bǔ)體功能來(lái)改善病毒傳遞、促進(jìn)復(fù)制，并增強(qiáng)溶瘤活性。

病毒包衣修飾聚合物

如結(jié)合聚乙二醇和N- [2-羥丙基]甲基丙烯酰胺（HPMA）或脂質(zhì)包封，保護(hù)OV免于中和血清因子的清除，并防止新的抗病毒抗體產(chǎn)生。

細(xì)胞載體

OV可以隱藏在細(xì)胞載體內(nèi)并被運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位。針對(duì)惡性腦腫瘤，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）作為OV載體顯示出有希望的臨床前潛力。MSC和NSC均具有原發(fā)性腫瘤及其轉(zhuǎn)移的天然趨向性，被認(rèn)為具有免疫特權(quán)。

Plus 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑是一類新興的抗腫瘤藥，主要通過(guò)抑制IFN激活基因的誘導(dǎo)來(lái)增強(qiáng)OVT的療效。HDAC抑制劑已被證明可增強(qiáng)病毒復(fù)制，減少早期腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞募集，并增強(qiáng)多種腫瘤中OV的溶瘤活性。

作為轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳修飾因子，HDAC抑制劑也改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜，有利于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和凋亡，拮抗腫瘤血管生成，并通過(guò)增加MIC-A/B、MHC和共刺激分子的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

策略二：增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

在OV介導(dǎo)的腫瘤破壞過(guò)程中及其后，宜乘勝追擊，通過(guò)增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)一步破壞殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞。這可以通過(guò)減輕腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性或直接激活宿主免疫應(yīng)答來(lái)實(shí)現(xiàn)。

武裝OV

通過(guò)基因改造OV使其表達(dá)炎性因子，促進(jìn)局部炎癥發(fā)展，既可抵消TME的免疫抑制性質(zhì)，又可以募集和激活效應(yīng)免疫細(xì)胞。

聯(lián)合療法

1. Plus 化療

聯(lián)合誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激或DNA損傷的化合物，如化療，可以刺激NK細(xì)胞活化配體的表達(dá)并激發(fā)腫瘤ICD，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性。

2. Plus 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

CTLA-4、PD-1/L1抗體可通過(guò)改善T細(xì)胞功能，恢復(fù)抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，但是目前在患者中的響應(yīng)率不高。有證據(jù)表明，OV聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能誘導(dǎo)相對(duì)強(qiáng)大的抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3. Plus CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞能結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TAA，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是目前在實(shí)體瘤中療效不佳。OV與CAR-T聯(lián)合的臨床前研究表明，兩種療法能以獨(dú)立地/附加地的作用控制腫瘤生長(zhǎng)。

結(jié)語(yǔ)

理論上，OV的抗腫瘤作用可以通過(guò)減輕早期免疫應(yīng)答以允許OV復(fù)制、溶瘤和擴(kuò)散，然后刺激宿主免疫系統(tǒng)以破壞任何殘留的腫瘤細(xì)胞來(lái)優(yōu)化。

我們對(duì)溶瘤病毒的引起的抗病毒/抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程的理解仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)，游刃有余地對(duì)這其中每一個(gè)過(guò)程進(jìn)行把控將會(huì)極大地促進(jìn)溶瘤病毒療法的發(fā)展。(生物谷）