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PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

來源：邁安納（上海）儀器科技有限公司   2025年02月19日 10:25  

“mRNA加載的脂質納米顆粒（mRNA-LNPs）在疾病的治療和預防方面展現出巨大潛力。LNPs通常由四種脂質組成，包括可離子化脂質、輔助脂質、膽固醇和PEG化脂質（PEG-脂質）。盡管PEG-脂質含量最小，但它在mRNA-LNPs的有效遞送中發揮著關鍵作用。本研究探討了PEG-脂質含量、脂質尾部長度和PEG與脂質之間的化學連接如何影響mRNA/LNP的性質。”


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究


圖一、流程示意圖



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材料與方法


  1. LNP制劑的制備：本研究使用了一系列不同的PEG-脂質，包括不同尾部長度（C8、C14、C16、C18）和化學連接鍵的PEG-脂質，與可離子化脂質ALC-0315、輔助脂質DSPC和膽固醇結合，通過手動和微流體混合技術制備LNPs。

  2. 體外轉染效率評估：使用HepG2和A549細胞系評估不同PEG-脂質含量、尾部長度和化學連接鍵對mRNA轉染效率的影響。

  3. 體內免疫原性評估：在小鼠模型中評估了不同PEG-脂質組成的LNPs的免疫原性，通過檢測抗體產生和細胞免疫反應來評估疫苗的有效性。


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

圖二、化學結構示意圖



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結果


2.1 PEG-脂質含量對mRNA-LNPs的影響：


封裝效率：研究結果顯示，當PEG-脂質的摩爾含量超過3.0%時，通過手工混合制備的mRNA-LNPs中mRNA的封裝效率顯著降低。這可能是由于PEG-脂質含量的增加導致LNP結構穩定性下降，進而影響了mRNA的封裝。
mRNA翻譯效率：此外，PEG-脂質含量的增加還顯著降低了mRNA的翻譯效率。這可能與PEG-脂質在LNP表面的密集排列有關，該排列可能阻礙了mRNA從LNP中的有效釋放和隨后的細胞攝取。


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

圖三、不同PEG含量對mRNA/LNP包封率的影響



PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究

圖四、不同PEG含量對mRNA/LNP在HepG2細胞轉染的影響


2.2 脂質尾部長度對mRNA-LNPs的影響：


體外轉染效率：在評估脂質尾部長度對mRNA-LNPs體外轉染效率的影響時，發現具有較短脂質尾部長度的PEG-脂質在HepG2細胞中產生了顯著更高的發光強度。具體而言，與C16-Ceramide-PEG相比，C8-Ceramide-PEG在1.6%摩爾含量下表現出6.21倍的發光強度增加。這一結果表明，較短尾部長度的PEG-脂質更有利于mRNA的體外遞送和表達。


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究


圖五、不同PEG長度對mRNA/LNP在HepG2細胞轉染的影響

體內蛋白表達：在體內實驗中，也觀察到了脂質尾部長度對mRNA-LNPs蛋白表達水平的影響。使用C8-Ceramide-PEG制備的LNPs在皮下注射后產生了與ALC-0159和C16-Ceramide-PEG LNPs相當的蛋白表達水平，進一步證實了較短尾部長度PEG-脂質在體內遞送mRNA方面的有效性。


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究


圖六、不同PEG長度對mRNA/LNP體內表達的影響


2.3 化學連接對mRNA-LNPs的影響：


與脂質尾部長度和PEG-脂質含量相比，PEG與脂質之間的化學連接對mRNA-LNPs的理化性質和翻譯效率影響較小。在本研究中，不同化學連接的PEG-脂質（如酯鍵、氨基甲酸酯鍵等）在制備的LNPs中未觀察到顯著差異。然而，值得注意的是，這種影響可能因PEG-脂質的種類和實驗條件而異，因此在未來的研究中仍需進一步探討。

2.4 LNP的穩定性和免疫原性：
穩定性：研究發現，C8-Ceramide-PEG具有較短的脂質尾部，可能影響mRNA-LNPs的血清穩定性。然而，在48小時的孵育期間，所有測試的LNP制劑均保持了相對穩定的粒徑和封裝效率。
免疫原性：PEG-脂質的脂質尾部長度還顯著影響了抗PEG抗體的誘導。具體而言，使用較短尾部長度的PEG-脂質制備的LNPs在誘導抗PEG IgM和IgG抗體方面表現出較低的水平。這一發現對于降低mRNA疫苗的免疫原性和提高安全性具有重要意義。


PEG化脂質在mRNA疫苗脂質納米顆粒制劑中的體外與體內遞送作用研究


圖七、不同PEG種類對mRNA/LNP免疫原性的影響

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討論



本研究結果揭示了PEG-脂質在mRNA-LNPs遞送系統中的關鍵作用。PEG-脂質的含量、脂質尾部長度和化學連接鍵均會影響LNPs的性質和遞送效率。為了優化mRNA疫苗的遞送系統，需要仔細選擇PEG-脂質的組成和制備條件。此外，本研究還發現PEG-脂質的免疫原性是一個需要關注的問題，特別是在長期或重復給藥的情況下。未來的研究應進一步探討如何降低PEG-脂質的免疫原性，以提高mRNA疫苗的安全性和有效性。



參考文獻：Zhang L, Seow B Y L, Bae K H, et al. Role of PEGylated lipid in lipid nanoparticle formulation for in vitro and in vivo delivery of mRNA vaccines[J]. Journal of Controlled Release, 2025, 380: 108-124.



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