KRAS這個靶點實在是太火了。

從PubMed可以查到近十年，KRAS相關文章超過2.1萬篇，2024年已達到2082篇（截止2024年11月19日）。近日，益方生物與正大天晴合作開發的格索雷塞片（商品名：安方寧）獲批上市，成為國內第2款獲批上市KRAS G12C抑制劑。

KRAS抑制劑開發歷程引人注目，充滿激情與煎熬。從1982年發現KRAS激活突變到2013實現關鍵結構研究突破，整整40年的時間都被認為是“不可成藥”靶點。而從2013年到如今幾十款藥物走出實驗室，僅僅用了10年的時間。而KRAS抑制劑耐藥的發生比預想的更快更復雜，讓人充滿擔憂。

日前，北卡羅來納大學的Clint A. Stalnecker團隊在Science上題為“Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer”的文章中寫到，盡管KRAS抑制劑已獲批用于臨床，但對藥物有反應的患者不足50%，且大多會在6個月內發生耐藥和復發。

近日，美國國家癌癥研究所的Douglas R. Lowy和Brajendra K. Tripathi團隊在Nature Cancer發表題為“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究文章，結果發現出人意料的RAS促癌新機制。研究發現一個非典型的RAS-GTP活性功能，能夠增加依賴于核輸出蛋白1（XPO1）的核組蛋白賴氨酸甲基轉移酶EZH2向細胞質輸出，導致抑癌蛋白被降解，進而促進癌癥發展。

研究還證實，KRAS的這一促癌活性獨立于經典的PI3K/AKT和RAF/MEK信號通路，指出了經典KRAS抑制劑療效有限的潛在原因，還為KRAS抑制劑聯合療法提供新思路。

RAS基因是癌癥中第二大常見的突變基因。KRAS蛋白通過與GTP和GDP的結合調控自身活性。KRAS基因發生突變，蛋白構象隨之改變，導致KRAS蛋白持續處于活化狀態，激活下游信號通路，造成細胞內信號轉導紊亂，造成細胞不可控制的增殖生長，促進腫瘤的發生發展。

這次全新機制的發現始于偶然。研究團隊一直在研究重要的抑癌基因：肝癌缺失基因1（DLC1）。他們在3年前的研究中發現，在肺癌中細胞質中的EZH2會甲基化DLC1的一個特定賴氨酸殘基，導致DLC1通過泛素化方式降解，這一過程可能與KRAS有關。但是這一發現讓研究團隊充滿困惑，EZH2是核蛋白，怎么會跑到細胞質里去消滅抑癌蛋白呢？

研究首先證實EZH2與負責核蛋白進入細胞質的核輸出蛋白1（XPO1）存在互作。通過敲除KRAS或抑制XPO1都會導致細胞質中EZH2減少，抑癌蛋白DLC1水平增加。且KRAS-G12C特異性抑制劑Sotorasib與XPO1抑制劑聯用，也會導致細胞質中EZH2減少。研究結果說明KRAS調控細胞質中抑癌蛋白DLC1的表達水平。

通過單獨使用或聯用MEK抑制劑或PI3K抑制劑，不會影響細胞質中EZH2或DLC1蛋白水平，說明KRAS對XPO1的作用獨立于經典KRAS信號通路。

研究人員認為KRAS通過XPO1影響細胞核蛋白向細胞質輸出的機制主要包括四步。首先，Ras相關核蛋白Ran•GTP、XPO1和EZH2在細胞核中形成三聚體復合物，然后經核孔復合體穿過核孔，并與細胞質中的NUP358結合，接著細胞質中的RAS-GTP與RanGAP1形成復合物，將EZH2釋放到細胞質中，最后細胞質中的EZH2將抑癌蛋白DLC1甲基化，使其泛素化并降解。

機制概述（源自文獻：doi: 10.1038/s43018-024-00847-5）

DLC1的活性降低還與AKT、SRC激酶有關。研究團隊發現KRAS抑制劑聯合AKT抑制劑和SRC抑制劑抗癌效果增強。因此將SRC抑制劑與KRAS抑制劑聯用，可能會提升抗癌效果。 

總之，本研究對RAS/RAF/MAPK通路在調控細胞增殖、分化和存活的分子機制提出新見解，為RAS抑制劑聯合治療提供新思路。研究過程中涉及多種激酶，如RAS、MEK、ERK、SRC等。

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【參考文獻】

doi.org/10.1126/science.adk0850

doi.org/10.1038/s43018-024-00847-5